Memulihkan memori seluler memblokir sel -sel kanker dari beradaptasi untuk lolos dari pengobatan.
Universitas Northwestern Insinyur biomedis telah mengembangkan pendekatan yang sama sekali baru untuk terapi kanker yang menggandakan efektivitas kemoterapi dalam penelitian pada hewan.
Alih -alih berfokus pada secara langsung membunuh sel kanker, metode perintis ini menghentikan sel -sel dari beradaptasi dengan cara yang memungkinkan mereka untuk menahan pengobatan. Dengan memblokir rute pelarian evolusi ini, penyakit ini menjadi lebih rentan terhadap obat yang sudah digunakan. Strategi ini tidak hanya hampir menghilangkan kanker dalam kultur sel tetapi juga sangat meningkatkan dampak kemoterapi pada model tikus kanker ovarium manusia.
Studi ini diterbitkan di Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional.
“Sel kanker adalah adaptor yang hebat,” kata Vadim Backman Northwestern, yang memimpin penelitian. “Mereka dapat beradaptasi dengan hampir semua hal yang dilontarkan pada mereka. Pertama, mereka belajar menghindari sistem kekebalan tubuh. Kemudian, mereka belajar bagaimana beradaptasi dengan kemoterapi, imunoterapi, dan radiasi. Ketika mereka menolak perawatan ini, mereka hidup lebih lama dan memperoleh mutasi. Kami tidak berangkat untuk membunuh sel -sel kanker secara langsung.
Backman adalah Profesor Teknik dan Kedokteran Profesor Keluarga Sachs di Sekolah Teknik McCormick Northwestern, di mana ia mengarahkan Pusat Genomik dan Teknik Fisik. Dia juga adalah anggota Pusat Kanker Komprehensif Robert H. Lurie di Northwestern University, The Chemistry of Life Process Institute dan International Institute for Nanotechnology.
Kromatin adalah kunci untuk kelangsungan hidup kanker
Kanker menampilkan banyak karakteristik unik, tetapi sifatnya yang menentukan adalah kapasitasnya yang luar biasa untuk bertahan hidup. Bahkan diserang dari sistem kekebalan tubuh atau terapi medis yang agresif, tumor dapat menyusut atau melambat, namun mereka jarang lenyap sepenuhnya. Sementara mutasi genetik berkontribusi pada ketahanan ini, mereka terjadi terlalu bertahap untuk sepenuhnya menjelaskan seberapa cepat sel kanker beradaptasi.
Backman dan timnya menemukan mekanisme sentral di balik fenomena ini. Mereka menemukan bahwa organisasi struktural kromatin – kompleks DNA, RNAdan protein – pemerintah kanker yang dapat diatur dan kelangsungan hidup kanker terhadap obat -obatan yang kuat.
Kromatin berfungsi sebagai kerangka kerja yang menentukan gen mana yang aktif dan yang tetap ditekan. Karena hampir dua meter DNA harus dikompresi menjadi inti sel yang hanya serangkai satu milimeter lebar, kromatin dipadatkan padat.
Dengan menggabungkan pencitraan, simulasi komputer, pemodelan sistem, dan eksperimen hidup-hewan, para peneliti mengungkapkan bahwa tata letak tiga dimensi kromatin tidak hanya mengontrol ekspresi gen dan respons stres tetapi juga mengkodekan semacam memori aktivitas transkripsi dalam geometri pengepakannya.
Pengaturan 3D ini berfungsi seperti algoritma belajar mandiri, terus-menerus mengatur ulang menjadi ribuan domain pengemasan kromatin nanoskopik. Setiap domain mempertahankan sepotong memori transkripsi yang memandu bagaimana sel berperilaku. Seiring waktu, domain ini dibentuk dan dibentuk kembali oleh pengalaman seluler, diperkuat, disimpan, dan ditulis ulang. Saat sistem ini serba salah, itu dapat berkontribusi pada kanker, Alzheimer penyakit, dan bahkan proses penuaan.
Pada kanker secara khusus, pengemasan kromatin yang terganggu memberikan sel plastisitas yang lebih besar, yang berarti mereka dapat lebih mudah beradaptasi dan akhirnya belajar untuk menahan terapi seperti kemoterapi.
Memprogram ulang kromatin untuk meningkatkan kemoterapi
Dalam penelitian terbaru mereka, Backman dan rekan -rekannya menciptakan model komputasi yang didasarkan pada fisika untuk memeriksa bagaimana organisasi kromatin mempengaruhi kemungkinan sel kanker untuk bertahan hidup kemoterapi. Ketika mereka menerapkan model di berbagai jenis sel kanker dan beberapa kelas obat kemoterapi, itu berhasil memprediksi hasil kelangsungan hidup bahkan sebelum pengobatan dimulai.
Menyadari bahwa struktur kromatin memainkan peran sentral dalam kegigihan sel kanker, para peneliti mengeksplorasi apa yang akan terjadi jika mereka sengaja memodifikasi struktur itu. Daripada merancang obat -obatan yang sama sekali baru, mereka menyaring ratusan senyawa obat yang ada untuk mengidentifikasi mereka yang mampu membentuk kembali lingkungan nuklir dengan cara yang memengaruhi pengemasan kromatin. Dari upaya ini, mereka mengidentifikasi celecoxib, obat antiinflamasi yang disetujui FDA yang sudah digunakan secara klinis. Biasanya diresepkan untuk kondisi seperti radang sendi dan masalah kardiovaskular tertentu, celecoxib juga kebetulan mempengaruhi pengemasan kromatin – properti yang menjadikannya kandidat yang kuat untuk pengujian lebih lanjut.
“Beberapa obat, termasuk celecoxib, dapat mengatur kromatin dan menekan plastisitas,” kata Backman. “Dengan pendekatan ini, kami sekarang dapat merancang strategi yang bersinergi dengan kemoterapi atau terapi lainnya. Temuan penting adalah konsep itu sendiri. Obat khusus ini hanya membuktikan intinya.”
“Studi ini membuka jalan terapeutik baru untuk mengobati kanker yang dapat melengkapi perawatan yang ada,” kata Rachel Ye, seorang mahasiswa pascasarjana di laboratorium Backman. “Sangat menyenangkan melihat bagaimana kita mengungkap misteri organisasi genom melalui pendekatan multidisiplin, dan makalah ini adalah hasil yang kuat dari upaya itu.”
Hasil eksperimen
Menurut Backman, celecoxib dan obat serupa dapat menjadi kelas senyawa baru, yang disebut regulator plastisitas transkripsional (TPRS), yang dirancang untuk memodulasi konformasi kromatin untuk mencegah kemampuan adaptif sel kanker. Para peneliti menemukan bahwa menggabungkan celecoxib dengan kemoterapi standar menyebabkan peningkatan substansial dalam jumlah sel kanker yang mati.
Setelah membuktikan keefektifannya dalam kultur seluler, Backman dan timnya ingin menunjukkan potensinya dalam sistem biologis yang lebih realistis. Tim ini menggabungkan paclitaxel (obat kemoterapi umum) dengan celecoxib dalam model tikus kanker ovarium. Eksperimen mengungkapkan bahwa kombinasi mengurangi tingkat adaptasi sel kanker dan meningkatkan penghambatan pertumbuhan tumor – mengungguli paclitaxel saja.
“Model hewan yang kami gunakan memiliki kekuatan prediktif yang luar biasa untuk apa yang terjadi pada manusia,” kata Backman. “Ketika kami merawat mereka dengan kemoterapi dosis rendah, tumor terus tumbuh. Tetapi, segera setelah kami menggabungkan kemoterapi dengan kandidat TPR, kami melihat penghambatan yang jauh lebih signifikan. Ini menggandakan kemanjurannya.”
Dengan membuat kemoterapi lebih efektif, strategi baru ini berpotensi juga dapat memungkinkan dokter untuk meresepkan kemoterapi dosis yang lebih rendah untuk pasien mereka. Dosis yang lebih rendah, namun masih efektif, dapat mengurangi beban efek samping kemoterapi yang sangat sulit. Itu akan menandai peningkatan yang signifikan dalam kenyamanan dan pengalaman keseluruhan pasien selama perawatan kanker.
“Kemoterapi bisa sangat sulit di tubuh,” kata Backman. “Banyak pasien, cukup dimengerti, kadang -kadang memilih untuk melepaskan kemoterapi. Mereka tidak ingin menderita untuk hidup beberapa bulan lebih lama. Mungkin mengurangi penderitaan itu akan mengubah persamaan.”
Arah masa depan untuk penyakit lain
Backman hanya berfokus pada kanker sejauh ini, tetapi dia berpikir memodulasi konformasi kromatin mungkin menjadi kunci untuk mengobati berbagai penyakit kompleks, termasuk penyakit jantung, penyakit neurodegeneratif dan banyak lagi. Meskipun sebagian besar sel dalam organisme multiseluler memiliki genom yang sama persis, ada ratusan jenis sel seperti tulang, neuron, kulit, jaringan jantung, darah dan sebagainya. Memahami aturan fisik yang mengatur berapa banyak jenis sel yang berbeda, dengan fungsi yang berbeda, dapat dihasilkan dari set instruksi yang sama sangat penting; Konformasi kromatin dan memori transkripsi seluler adalah apa yang memungkinkan semua jenis sel yang berbeda ini untuk “mengingat” gen mana yang diekspresikan untuk melakukan fungsi seluler khusus mereka dengan benar dan bekerja secara koheren dengan sel -sel di sekitarnya.
Backman berpendapat bahwa beberapa penyakit kompleks, daripada disebabkan sepenuhnya oleh mutasi genetik, dapat berakar baik dalam mutasi maupun dalam sel yang kehilangan ingatan transkripsi yang benar. Hilangnya garis keturunan transkripsional spesifik tipe sel dalam neuron telah dikaitkan dengan neurodegenerasi tahap awal, misalnya. Sel juga dapat melupakan gen mana yang akan diekspresikan untuk fungsi normal ketika mereka mengalami stres, dan ekspresi yang salah kemudian dapat ditulis ke dalam memori seluler, yang menyebabkan hilangnya fungsi sel atau bahkan penyakit. Konformasi kromatin yang diprogram ulang dapat membantu mengembalikan ingatan yang benar sel, berpotensi memungkinkan mereka untuk kembali ke keadaan normal.
“Dalam banyak penyakit, sel lupa apa yang harus mereka lakukan,” kata Backman. “Banyak penyakit yang berdampak pada abad ke -21, sebagian besar, terkait dengan memori sel. Setiap sel dalam tubuh kita memiliki beberapa ribu domain kromatin, yang merupakan elemen fisik aktual dari memori transkripsional. Kompleksitas komputasi yang terjadi pada setiap sel yang ada di sini adalah kenangan yang ada di sini. Sel -sel yang memori yang memori untuk waktu yang lama, tetapi mereka juga dapat mengembangkan kenangan yang ada di sini. memori. “
Referensi: “Penuh Kromatin Domain Domain untuk menargetkan Chemmoeveon in vivo” dengan Jane Freedrick, dunianya adalah Virk, I Chae I Virrk, I Chae Ye, Lyay M. Alsssalsalah, Gremassa, Rong, Rong, penjaga I. ci Much Margarkal, Gremassa, Rong, Rong, penjaga I. ci Much Margarkal, Gremassa, Rong, Rong, penjaga I. ci Much Margarta, Gremassa, Rong, Rong, penjaga I. ci Much Margarta, Carring, Rong. NEP, Saraa John, Vehilo John, Vehilos Augwal, Nicony, John Lives, Wiza Shun. A. Ameer, Igal G. Szleifers atau Vadim Backman, 22 Juli 2025, Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional.
Doi: 10.1073/pnas.2425319122
Didukung dari Institut Kesehatan Nasional (Angka hibah U54CA268084, U54CA193419, R01CA28272, R01CA25002, R01CA15284, R01CA165309, T32GM132604, T32GM008152 dan T32GM132604, T32GM008152 dan T32HL0 EFMA-1830961, EFMA-1830968, EFMA-1830969, CBET-1249311, EFRI-1240416, DGE-0824162 and DGE-184216), the Lefkovsky Innovation Award and the Chicago Biomedical Consortium with support from the Searle Funds at The Chicago Community Trus
Jangan pernah melewatkan terobosan: Bergabunglah dengan buletin ScitechDaily.
RisalahPos.com Network
