Bisakah Ikan Kecil Menyembuhkan Kanker? Penelitian Ikan Zebra Memberikan Pencerahan Baru

Avatar ikan zebra memberikan pencerahan baru pada pengobatan kanker kandung kemih, mengungkap bagaimana makrofag yang dipicu oleh vaksin BCG dapat menghancurkan sel kanker. Pendekatan inovatif ini menawarkan cara yang lebih cepat untuk mempersonalisasi terapi kanker.

Read Also

Masa Depan Ritel Apotek

29 Jan 2024

Menggunakan “Avatar” ikan zebra, model hewan yang dikembangkan oleh laboratorium Pengembangan Kanker dan Penghindaran Imun Bawaan di Champalimaud Foundation (CF), yang dipimpin oleh Rita Fior, Mayra Martínez-López – mantan mahasiswa PhD di laboratorium yang sekarang bekerja di Universidad de las Américas di Quito, Ekuador – dan rekan-rekannya mempelajari langkah awal tindakan vaksin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) pada sel kanker kandung kemih. Hasil penelitian mereka, yang diterbitkan hari ini (1 Agustus 2024) dalam jurnal Model dan Mekanisme Penyakitmenunjukkan bahwa makrofag – garis depan sel imun yang diaktifkan setelah infeksi – secara harfiah mendorong sel kanker untuk bunuh diri dan kemudian dengan cepat memakan sel kanker yang mati.

Ide di balik Avatar ikan zebra (zAvatar), yang masih merupakan model eksperimental, tetapi sangat menjanjikan, cukup mudah dipahami: mengambil sel tumor dari pasien kanker dan menyuntikkannya ke embrio ikan zebra. Tumor kemudian akan tumbuh di dalam embrio, yang secara efektif mengubahnya menjadi Avatar pasien kanker tertentu. Berbagai pilihan perawatan yang tersedia untuk pasien tersebut kemudian dapat diuji pada zAvatar – dan, dalam hitungan hari, bukan beberapa minggu, atau bahkan bulan, yang diperlukan dengan menggunakan pengujian tradisional pada tikus, akan memungkinkan untuk menentukan perawatan terbaik untuk pasien tersebut. Pengujian tersebut telah dikembangkan dan dipelajari dengan sampel dari sampel pasien kanker kolorektal.

Tumor kandung kemih manusia (merah) dikelilingi oleh makrofag ikan zebra (hijau). Inti sel tampak berwarna biru. Kredit: Mayra Martinez-López dkk., Model dan Mekanisme Penyakit 2024

Wawasan Historis tentang Imunoterapi Kanker

Fior punya ide baru untuk menerapkan model tersebut. “Ketika saya bergabung dengan lab Rita, sebagai mahasiswa PhD” (tahun 2019), Martínez-López mengenang, “kami sedang mendiskusikan beberapa proyek yang dapat saya lakukan, dan Rita menyebutkan bahwa vaksin BCG sedang digunakan pada pasien kanker kandung kemih.” Martínez-López ingat pernah mendapatkan vaksin BCG untuk melawan tuberkulosis saat ia masih kecil di Amerika Selatan, dan kemudian menangani penyakit tersebut. “Namun, saat itulah pertama kalinya saya mendengar tentang vaksin TB sebagai pengobatan kanker,” ungkapnya. Dan hal ini langsung menarik perhatiannya.

Read Also

Grup Iklan yang Digugat Elon Musk Akan ‘Menghentikan’ Operasionalnya

09 Aug 2024

Vaksin BCG pertama kali digunakan untuk melawan TB pada tahun 1920-an dan kemudian mulai digunakan sebagai imunoterapi kanker pertama sekitar tahun 1976. Namun beberapa dekade sebelumnya, pada tahun 1890-an, William Coley, seorang dokter bedah yang bekerja di Rumah Sakit New York (sekarang Weill Cornell Medical Center) telah menguji campuran berbagai bakteri, yang disebut “toksin Coley,” sebagai imunoterapi kanker!

Coley telah memperhatikan bahwa beberapa pasien kanker yang hampir putus asa di rumah sakit tersebut mengalami remisi yang tampaknya “ajaib” dari kanker mereka ketika mereka terkena infeksi bakteri setelah operasi yang dilakukan untuk mengangkat tumor mereka (kondisi steril untuk prosedur pembedahan saat itu kurang optimal). Dan idenya adalah bahwa pemulihan tersebut, jauh dari kata ajaib, sebenarnya disebabkan oleh respons imun pasien terhadap infeksi tersebut.

Tumor kandung kemih manusia (merah) dibersihkan oleh makrofag ikan zebra (hijau). Kredit: Mayra Martinez-López

Coley mulai mencoba menginduksi infeksi bakteri pada sejumlah pasien sarkoma dan berhasil menghasilkan beberapa remisi kanker. Namun, pada saat itu, metodenya masih jauh dari kata terbukti dan aman – dan sementara itu, metode pengobatan lain dikembangkan, seperti radioterapi – sehingga penelitiannya tidak dilanjutkan. Namun dalam beberapa tahun terakhir, bidang imunoterapi telah memperoleh momentum yang sangat besar, menghadirkan cara-cara baru dan lebih kuat secara ilmiah untuk meningkatkan sistem kekebalan tubuh guna melawan kanker (https://fchampalimaud.org/news/check-up-19-cancer-immunotherapy).

“Imunoterapi BCG masih cukup banyak digunakan secara empiris,” kata Martínez-López. “Namun, karena berhasil pada banyak orang, imunoterapi ini telah menjadi pengobatan standar emas. Anehnya, imunoterapi ini sangat efektif, bahkan jika dibandingkan dengan banyak imunoterapi canggih yang sedang dikembangkan.”

Peran Makrofag dalam Pengobatan Kanker

Pengobatannya adalah dengan memasukkan vaksin BCG langsung ke dalam kandung kemih. Jika pengobatan berhasil, tingkat kelangsungan hidup 15 tahun untuk pasien dengan kanker kandung kemih yang disebut “non-muscle-invasif” (stadium awal) adalah 60% hingga 70%. Namun, dalam 30% hingga 50% kasus, tumor kandung kemih tidak responsif terhadap pengobatan BCG. Dalam kasus ini, seluruh kandung kemih harus diangkat.

Hingga saat ini, cara kerja vaksin BCG sebagai imunomodulator untuk membersihkan tumor kandung kemih belum diketahui sepenuhnya.

Wawasan Mikroskopis tentang Respons Imun

Gagasan tim tersebut adalah bahwa sel-sel imun, dan khususnya makrofag yang berada di kandung kemih, ikut terlibat. Dan mereka mampu menentukan apa yang terjadi tepat setelah BCG disuntikkan ke dalam Avatar ikan zebra. Untuk melakukannya, mereka menggunakan apa yang disebut mikroskopi lembaran cahaya dan pencitraan confocal, yang memungkinkan mereka melihat makrofag berinteraksi dengan sel-sel tumor, pada resolusi sel tunggal dan secara langsung.

Film berwarna yang mereka peroleh dari proses yang dipicu oleh vaksin (di mana makrofag dan sel kanker diberi label dengan pewarna fluoresensi yang berbeda) menunjukkan bahwa makrofag banyak direkrut ke lokasi tumor setelah injeksi BCG, secara langsung membunuh sel kanker kandung kemih manusia melalui proses bunuh diri sel (apoptosis) yang bergantung pada zat yang disebut faktor nekrosis tumor (TNF) yang disekresikan oleh makrofag, yang bertindak sebagai molekul sinyal kuat dari sistem imun.

Mereka selanjutnya menunjukkan bahwa, ketika makrofag habis dalam zAvatar, efek antitumor dari vaksin BCG diblokir sepenuhnya, dengan demikian menunjukkan bahwa makrofag memang penting untuk respons antitumor awal.

“Apa yang Mayra lihat,” kata Rita Fior, “adalah jika Anda menyuntikkan BCG, Anda akan melihat peningkatan jumlah makrofag yang masuk ke dalam tumor.” Dan dengan adanya BCG, sel-sel imun berubah warna dari merah menjadi kuning, yang berarti mereka mengekspresikan TNF.

“Kami tidak hanya mengungkap mekanisme yang terlibat dalam langkah pertama tindakan antitumor vaksin, kami juga menunjukkan bahwa model Avatar ikan zebra adalah alat praklinis yang ampuh untuk penemuan obat dalam onkologi,” pungkas Martínez-López.

Referensi: “Makrofag secara langsung membunuh sel kanker kandung kemih melalui sinyal TNF dalam respons awal terhadap terapi BCG” 8 Agustus 2024, Model dan Mekanisme Penyakit.
Nomor Induk Kependudukan: 10.1242/dmm.050693