Sebuah studi UCSF menemukan bahwa menekan protein KLF-15 dapat mengubah sel lemak putih biasa menjadi sel lemak krem yang membakar kalori, sebuah terobosan yang dapat menjelaskan mengapa uji coba obat sebelumnya gagal. Temuan ini dapat membuka jalan bagi obat penurun berat badan baru yang efektif yang mengubah lemak putih menjadi lemak krem, yang berpotensi menawarkan metode yang lebih berkelanjutan untuk memerangi obesitas.
Sebuah studi baru mengungkapkan bahwa menghambat protein dapat mengubah lemak putih penyimpan energi menjadi lemak krem pembakar kalori, berpotensi membuka jalan bagi obat penurun berat badan yang efektif dan menjelaskan kegagalan uji klinis sebelumnya.
Para peneliti di UC San Francisco (UCSF) telah menemukan metode untuk mengubah sel lemak putih biasa, yang biasanya menyimpan kalori, menjadi sel lemak krem yang membakar kalori untuk mengatur suhu tubuh.
Penemuan ini dapat membuka pintu untuk mengembangkan kelas baru obat penurun berat badan dan dapat menjelaskan mengapa uji klinis terapi terkait belum berhasil. Hingga saat ini, para peneliti percaya bahwa menciptakan lemak krem mungkin memerlukan dimulai dari sel induk. Studi baru, yang baru-baru ini diterbitkan dalam jurnal Jurnal Investigasi Klinismenunjukkan bahwa sel lemak putih biasa dapat diubah menjadi lemak krem hanya dengan membatasi produksi protein.
“Banyak orang mengira hal ini tidak mungkin,” kata Brian Feldman, MD, PhD, Profesor Terhormat Walter L. Miller, MD dalam Endokrinologi Pediatrik dan penulis utama studi tersebut. “Kami tidak hanya menunjukkan bahwa pendekatan ini berhasil mengubah sel lemak putih menjadi sel lemak krem, tetapi juga bahwa standar untuk melakukannya tidak setinggi yang kami kira.”
Sel lemak putih biasa, yang umum, menyimpan energi dalam satu tetes lemak besar. Kredit: Liang Li, Feldman Lab
Transformasi gemuk
Banyak mamalia memiliki tiga “nuansa” sel lemak: putih, cokelat, dan krem. Lemak putih berfungsi sebagai cadangan energi bagi tubuh, sementara sel lemak cokelat membakar energi untuk melepaskan panas, yang membantu menjaga suhu tubuh. Sel lemak krem menggabungkan karakteristik ini. Mereka membakar energi, dan tidak seperti sel lemak cokelat, yang tumbuh dalam kelompok, sel lemak krem tertanam di seluruh endapan lemak putih. Manusia dan banyak mamalia lainnya lahir dengan endapan lemak cokelat yang membantu mereka menjaga suhu tubuh setelah lahir. Namun, sementara lemak cokelat bayi manusia menghilang pada tahun pertama kehidupan, lemak krem tetap ada.
Sel lemak putih tanpa protein KLF-15 diubah menjadi sel lemak krem pembakar energi (dilingkari), yang mengandung beberapa tetesan lemak kecil. Kredit: Liang Li, Feldman Lab
Manusia secara alami dapat mengubah sel lemak putih menjadi sel lemak krem sebagai respons terhadap diet atau lingkungan yang dingin. Para ilmuwan mencoba meniru hal ini dengan membujuk sel punca menjadi sel lemak krem yang matang. Namun, sel punca langka, dan Feldman ingin menemukan cara yang dapat ia gunakan untuk mengubah sel lemak putih langsung menjadi sel lemak krem.
“Bagi sebagian besar dari kita, sel lemak putih tidaklah langka dan kita dengan senang hati berpisah dengan sebagiannya,” katanya.
Tentang tikus dan manusia
Feldman mengetahui dari percobaan sebelumnya bahwa protein yang disebut KLF-15 berperan dalam metabolisme dan fungsi sel lemak. Bersama dengan sarjana pascadoktoral Liang Li, PhD, Feldman memutuskan untuk menyelidiki bagaimana protein tersebut berfungsi pada tikus, yang menyimpan lemak cokelat sepanjang hidup mereka. Mereka menemukan bahwa KLF-15 jauh lebih sedikit jumlahnya dalam sel lemak putih dibandingkan dalam sel lemak cokelat atau krem. Ketika mereka kemudian mengawinkan tikus dengan sel lemak putih yang kekurangan KLF-15, tikus tersebut mengubahnya dari putih menjadi krem. Sel lemak tidak hanya dapat beralih dari satu bentuk ke bentuk lain, tetapi tanpa protein, pengaturan default tampaknya adalah krem.
Para peneliti kemudian mengamati bagaimana KLF-15 memberikan pengaruh ini. Mereka membudidayakan sel lemak manusia dan menemukan bahwa protein tersebut mengendalikan kelimpahan reseptor yang disebut Adrb1, yang membantu menjaga keseimbangan energi. Para ilmuwan mengetahui bahwa merangsang reseptor terkait, Adrb3, menyebabkan tikus kehilangan berat badan. Namun, uji coba obat pada manusia yang bekerja pada reseptor ini memberikan hasil yang mengecewakan.
Menurut Feldman, obat lain yang menargetkan reseptor Adrb1 pada manusia kemungkinan besar akan berhasil, dan obat ini dapat memiliki keuntungan signifikan dibandingkan obat suntik penurun berat badan baru yang ditujukan untuk menekan nafsu makan dan gula darah. Pendekatan Feldman dapat menghindari efek samping seperti mual karena aktivitasnya akan terbatas pada timbunan lemak, dan tidak memengaruhi otak. Dan efeknya akan bertahan lama karena sel lemak relatif berumur panjang.
“Kami tentu belum sampai di garis akhir, tetapi kami sudah cukup dekat sehingga Anda dapat melihat dengan jelas bagaimana penemuan ini dapat memberikan dampak besar pada pengobatan obesitas,” katanya.
Referensi: “Adiposit putih di depot lemak subkutan membutuhkan KLF15 untuk pemeliharaan dalam model praklinis” oleh Liang Li dan Brian J. Feldman, 1 Juli 2024, Jurnal Investigasi Klinis.
Nomor Induk Kependudukan: 10.1172/JCI172360
Pekerjaan ini didanai oleh hibah NIH R01DK132404.