Stanford Medicine Mengungkap Penyebab Mengejutkan dari COVID Parah di Paru-Paru
Penelitian menunjukkan makrofag interstisial secara tak terduga menjadi target utama SARS-CoV-2 di paru-paru, yang menyebabkan COVID-19 parah, sehingga menunjukkan adanya target terapi baru. Kredit: SciTechDaily.com
Jenis sel kekebalan yang sebelumnya diabaikan memungkinkan SARS-CoV-2 untuk berkembang biak, demikian temuan para ilmuwan Stanford Medicine. Penemuan ini mempunyai implikasi penting untuk mencegah penyakit parah COVID 19.
Jenis sel paru-paru yang paling rentan terinfeksi SARS-CoV-2 adalah virus yang menyebabkan COVID-19, bukanlah penyakit yang sebelumnya dianggap paling rentan. Terlebih lagi, virus memasuki sel rentan ini melalui jalur yang tidak terduga. Konsekuensi medisnya mungkin signifikan.
Para peneliti di Stanford Medicine telah mengimplikasikan jenis sel kekebalan yang dikenal sebagai makrofag interstisial dalam transisi penting dari kasus COVID-19 yang hanya mengganggu menjadi kasus yang berpotensi mematikan. Makrofag interstisial terletak jauh di dalam paru-paru, biasanya melindungi organ berharga tersebut dengan cara, antara lain, dengan membesarnya virus, bakteri, jamur, dan partikel debu yang masuk ke saluran pernapasan kita. Namun sel-sel inilah yang ditunjukkan para peneliti dalam sebuah penelitian yang diterbitkan pada 10 April di jurnal tersebut Jurnal Pengobatan Eksperimentalbahwa dari semua jenis sel penyusun jaringan paru-paru yang diketahui, paling rentan terhadap infeksi SARS-CoV-2.
Makrofag interstisial yang terinfeksi SARS-CoV-2, menurut para ilmuwan, berubah menjadi produsen virus dan mengeluarkan sinyal kimia yang menyebabkan peradangan dan jaringan parut, berpotensi membuka jalan menuju pneumonia dan merusak paru-paru hingga ke titik di mana virus, dengan zat-zat yang disekresikan dengan kuat, dapat keluar dari paru-paru dan mendatangkan malapetaka di seluruh tubuh.
Temuan mengejutkan ini menunjukkan pendekatan baru dalam mencegah infeksi SARS-CoV-2 menjadi penyakit yang mengancam jiwa. Memang benar, hal ini bisa menjelaskan mengapa antibodi monoklonal yang dimaksudkan untuk melawan COVID-19 yang parah tidak bekerja dengan baik, atau bahkan tidak berfungsi sama sekali – dan antibodi tersebut berhasil, hanya ketika antibodi tersebut diberikan pada awal perjalanan infeksi, yaitu ketika virus menginfeksi sel-sel di dalam tubuh. saluran udara bagian atas menuju ke paru-paru tetapi belum berlindung di jaringan paru-paru.
Pada makrofag interstisial yang tidak terinfeksi, nukleus (ungu) dan membran sel luar (biru) masih utuh. Pada makrofag interstisial yang terinfeksi, nukleusnya hancur, banyak komponen virus yang baru dibuat (merah) menggumpal, dan sel memancarkan sinyal kimia inflamasi dan menimbulkan jaringan parut (kuning). Kredit: Emily Moskal
Kejutan Virus
“Kami telah membalikkan sejumlah asumsi yang salah tentang bagaimana virus sebenarnya bereplikasi di paru-paru manusia,” kata Catherine Blish, MD, PhD, seorang profesor penyakit menular dan mikrobiologi dan imunologi serta Profesor George E. dan Lucy Becker di bidang Kedokteran dan dekan untuk penelitian dasar dan translasi.
Blish adalah rekan penulis senior studi ini, bersama dengan Mark Krasnow, MD, PhD, Profesor biokimia Paul dan Mildred Berg, dan Direktur Eksekutif Pusat Penyakit Vaskular Paru Vera Moulton Wall.
“Langkah kritisnya, menurut kami, adalah ketika virus menginfeksi makrofag interstisial, memicu reaksi peradangan besar-besaran yang dapat membanjiri paru-paru dan menyebarkan infeksi serta peradangan ke organ lain,” kata Krasnow. Menghalangi langkah tersebut, katanya, bisa menjadi kemajuan terapi yang besar. Namun ada alur cerita yang berbeda: Virus ini memiliki cara yang tidak biasa untuk masuk ke dalam sel-sel ini – cara yang belum dipelajari oleh pengembang obat untuk memblokir secara efektif – sehingga memerlukan fokus baru pada mekanisme alternatif tersebut, tambahnya.
Dalam sebuah makalah yang diterbitkan di Alam pada awal tahun 2020, Krasnow dan rekan-rekannya termasuk mahasiswa pascasarjana Kyle Travaglini, PhD – yang juga merupakan salah satu penulis utama studi baru tersebut bersama dengan mahasiswa MD-PhD Timothy Wu – menjelaskan teknik yang mereka lakukan untuk mengisolasi bahan segar paru-paru manusia; memisahkan sel satu sama lain; dan mengkarakterisasinya, satu per satu, berdasarkan gen mana dalam setiap sel yang aktif dan seberapa aktifnya. Dengan menggunakan teknik tersebut, laboratorium Krasnow dan kolaboratornya mampu membedakan lebih dari 50 jenis sel berbeda, lalu menyusun atlas sel paru-paru yang sehat.
“Kami baru menyusun atlas ini ketika pandemi COVID-19 melanda,” kata Krasnow. Segera setelah itu, dia mengetahui bahwa Blish dan Arjun Rustagi, MD, PhD, instruktur penyakit menular dan rekan penulis utama studi tersebut, sedang membangun fasilitas yang sangat aman di mana mereka dapat dengan aman menumbuhkan SARS-CoV-2 dan menginfeksi sel dengan virus. dia.
Kolaborasi pun terjadi. Krasnow dan Blish serta rekan mereka memperoleh jaringan paru-paru segar dan sehat yang diambil dari tujuh pasien bedah dan lima donor paru-paru meninggal yang paru-parunya bebas virus tetapi karena satu dan lain hal tidak digunakan dalam transplantasi. Setelah menginfeksi jaringan paru-paru dengan SARS-CoV-2 dan menunggu satu hingga tiga hari hingga infeksi menyebar, mereka memisahkan dan mengetik sel-sel tersebut untuk menghasilkan atlas sel paru-paru yang terinfeksi, serupa dengan yang dibuat oleh tim Krasnow dengan paru-paru yang sehat. sel. Mereka melihat sebagian besar jenis sel yang diidentifikasi oleh tim Krasnow pada jaringan paru-paru yang sehat.
Kini para ilmuwan dapat membandingkan sel paru-paru asli dengan sel paru-paru yang terinfeksi SARS-CoV-2 dari jenis sel yang sama dan melihat perbedaannya: Mereka ingin mengetahui sel mana yang terinfeksi virus, seberapa mudah SARS-CoV-2 bereplikasi di dalam sel yang terinfeksi, dan gen mana yang dinaikkan atau diturunkan oleh sel yang terinfeksi dibandingkan dengan tingkat aktivitas sel sehat. Mereka mampu melakukan ini untuk masing-masing dari lusinan jenis sel berbeda yang mereka identifikasi baik di paru-paru yang sehat maupun yang terinfeksi.
“Ini adalah eksperimen sederhana dan pertanyaan yang kami ajukan sudah jelas,” kata Krasnow. “Itu adalah jawaban kami tidak siap menghadapinya.”
Diasumsikan bahwa sel-sel di paru-paru yang paling rentan terhadap infeksi SARS-CoV-2 adalah sel alveolar tipe 2. Itu karena permukaan sel-sel ini, bersama dengan banyak jenis sel lain di jantung, usus, dan organ lainnya, memiliki banyak salinan molekul yang dikenal sebagai ACE2. SARS-CoV-2 telah terbukti mampu menangkap ACE2 dan memanipulasinya sedemikian rupa sehingga virus dapat bermanuver ke dalam sel.
Sel alveolar tipe 2 agak rentan terhadap SARS-CoV-2, demikian temuan para ilmuwan. Namun tipe sel yang paling sering terinfeksi ternyata adalah dua jenis tipe sel yang disebut makrofag.
Pabrik Virus
Kata “makrofag” berasal dari dua istilah Yunani yang secara kasar berarti “pemakan besar”. Nama ini bukannya tidak pantas. Udara yang kita hirup tidak hanya membawa oksigen tetapi, sayangnya, partikel kecil kotoran di udara, spora jamur, bakteri, dan virus. Makrofag memperoleh penghasilannya dengan, antara lain, melahap benda asing tersebut.
Saluran udara menuju paru-paru kita berujung pada alveoli yang tak terhitung jumlahnya, kantung udara setebal satu sel yang sangat kecil, yang dibatasi oleh banyak kapiler. Antarmuka ini, yang disebut interstitium, adalah tempat oksigen di udara yang kita hirup memasuki aliran darah dan kemudian didistribusikan ke seluruh tubuh melalui sistem peredaran darah.
Kedua jenis makrofag terkait paru-paru yang rentan terhadap SARS-CoV-2 ditempatkan di dua tempat berbeda. Yang disebut makrofag alveolar berkumpul di ruang udara di dalam alveoli. Setelah terinfeksi, sel-sel ini membara, memproduksi dan mengeluarkan beberapa keturunan virus dengan kecepatan biasa tetapi kurang lebih menjaga bibir atas tetap kaku dan mempertahankan fungsi normalnya. Perilaku ini memungkinkan mereka mendukung perkembangan SARS-CoV-2 dengan menginkubasi dan menghasilkan pasokan partikel virus baru yang keluar secara diam-diam dan menembus lapisan sel yang membungkus alveoli.
Makrofag interstisial, jenis sel lain yang diketahui mudah dan sangat terinfeksi oleh SARS-CoV-2, berpatroli di sisi jauh alveoli, tempat pertemuan karet oksigen dengan sel darah merah. Jika partikel virus atau mikroba lain yang menyerang berhasil menghindari kewaspadaan makrofag alveolar, menginfeksi dan menembus lapisan sel yang mengelilingi alveoli, membahayakan tidak hanya paru-paru tetapi seluruh tubuh, makrofag interstisial siap untuk menyerang dan melindungi paru-paru. lingkungan.
Setidaknya, biasanya. Namun ceritanya berbeda ketika makrofag interstitial bertemu dengan SARS-CoV-2. Alih-alih dimakan oleh sel kekebalan omnivora, virus malah menginfeksinya.
Dan makrofag interstisial yang terinfeksi tidak hanya membara; itu terbakar. Keadaan menjadi kacau ketika virus benar-benar mengambil kendali dan mengambil alih, membajak protein dan nukleat sel.asam-mesin pembuat. Dalam rangka menghasilkan salinan dirinya sendiri dalam jumlah besar, SARS-CoV-2 menghancurkan batas-batas yang memisahkan inti sel dari bagian sel lainnya seperti spatula yang menghancurkan dan menghamburkan kuning telur mentah. Keturunan virus keluar dari makrofag yang sudah habis dan berpindah menginfeksi sel lain.
Tapi bukan itu saja. Berbeda dengan makrofag alveolar, makrofag interstisial yang terinfeksi memompa zat yang memberi sinyal pada sel kekebalan lain di tempat lain di tubuh untuk menuju paru-paru. Pada seorang pasien, menurut Krasnow, hal ini akan memicu masuknya sel-sel inflamasi. Ketika paru-paru terisi dengan sel-sel dan cairan yang menyertainya, pertukaran oksigen menjadi tidak mungkin. Penghalang yang menjaga integritas alveolar semakin rusak. Kebocoran cairan yang terinfeksi dari alveoli yang rusak mendorong keturunan virus ke dalam aliran darah, menyebarkan infeksi dan peradangan ke organ yang jauh.
Namun zat lain yang dilepaskan oleh makrofag interstisial yang terinfeksi SARS-CoV-2 merangsang produksi bahan berserat di jaringan ikat, yang mengakibatkan jaringan parut pada paru-paru. Pada pasien yang masih hidup, penggantian sel yang dapat menyerap oksigen dengan jaringan parut akan semakin membuat paru-paru tidak mampu melakukan pertukaran oksigen.
“Kami tidak bisa mengatakan bahwa sel paru-paru yang berada di dalam piring akan tertular COVID,” kata Blish. “Tetapi kami menduga ini mungkin merupakan titik di mana, pada pasien sebenarnya, transisi infeksi dari dapat dikendalikan menjadi parah.”
Titik Masuk Lainnya
Yang memperparah temuan tak terduga ini adalah penemuan bahwa SARS-CoV-2 menggunakan rute yang berbeda untuk menginfeksi makrofag interstisial dibandingkan rute yang digunakan untuk menginfeksi jenis makrofag lainnya.
Tidak seperti sel alveolar tipe 2 dan makrofag alveolar, yang dapat diakses oleh virus dengan menempel pada ACE2 di permukaannya, SARS-CoV-2 menerobos ke dalam makrofag interstisial menggunakan reseptor berbeda yang ditampilkan sel-sel ini. Dalam studi tersebut, memblokir pengikatan SARS-CoV-2 ke ACE2 melindungi sel-sel sebelumnya tetapi gagal mengurangi kerentanan sel-sel tersebut terhadap infeksi SARS-CoV-2.
“SARS-CoV2 tidak menggunakan ACE2 untuk masuk ke makrofag interstisial,” kata Krasnow. “Ia masuk melalui reseptor lain yang disebut CD209.”
Tampaknya hal ini menjelaskan mengapa antibodi monoklonal yang dikembangkan secara khusus untuk memblokir interaksi SARS-CoV-2/ACE2 gagal memitigasi atau mencegah kasus COVID-19 yang parah.
Saatnya menemukan serangkaian obat baru yang dapat menghambat pengikatan SARS-CoV-2/CD209. Sekarang, kata Krasnow.
Referensi: “Makrofag Interstisial: Fokus Pengambilalihan Virus dan Peradangan dalam Inisiasi COVID-19 di Paru-Paru Manusia” oleh Timothy Ting-Hsuan Wu, Kyle J. Travaglini, Arjun Rustagi, Duo Xu, Yue Zhang, Leonid Andronov, SoRi Jang, Astrid Gillich, Roozbeh Dehghannasiri, Giovanny J. Martinez-Colon, Aimee Beck, Daniel Dan Liu, Aaron J. Wilk, Maurizio Morri, Winston L. Trope, Rob Bierman, Irving L. Weissman, Joseph B. Shrager, Stephen R. Quake, Christin S. Kuo, Julia Salzman, WE Moerner, Peter S. Kim, Catherine A. Blish dan Mark A. Krasnow; Jurnal Pengobatan Eksperimental.
DOI: 10.1084/jem.20232192
Penelitian ini didanai oleh Institut Kesehatan Nasional (hibah K08AI163369, T32AI007502, dan T32DK007217), Bill & Melinda Gates Foundation, Chan Zuckerberg Biohub, Burroughs Wellcome Fund, Stanford Chem-H, Stanford Innovative Medicine Accelerator, dan Howard Hughes Medical Institute.
RisalahPos.com Network
Related posts
# PARTNERSHIP
