Keberuntungan yang “Luar Biasa” – Para Ilmuwan Memberikan Penjelasan Baru tentang Wanita yang Selamat dari Alzheimer
Peneliti UC Santa Barbara, berkolaborasi dengan tim di Kolombia, Brasil, dan Jerman, telah mencapai kemajuan signifikan dalam memahami bentuk genetik penyakit Alzheimer dini yang menyerang sebuah keluarga besar di Kolombia. Melalui analisis genetik dan teknologi inovatif, mereka menemukan mutasi unik yang menyebabkan penyakit ini dan menemukan petunjuk bagaimana salah satu anggota keluarga dapat menghindari dampak khasnya. Kredit: SciTechDaily.com
Para peneliti di UC Santa Barbara, bersama dengan mitra internasional mereka di Kolombia, Brazil, dan Jerman, membuat kemajuan dalam memahami mekanisme yang mendasari penyakit ini. Alzheimer penyakit, khususnya penyakit genetik yang menyerang sejak dini dan telah menimpa generasi-generasi sebuah keluarga besar di Kolombia. Mereka juga menjelaskan tentang seorang wanita dari keluarga tersebut yang berhasil mengatasi rintangan tersebut.
“Seberapa besar kemungkinannya,” kata ahli saraf UCSB Kenneth S. Kosik, penulis senior makalah yang muncul di jurnal saraf. “Sungguh suatu kebetulan yang luar biasa.”
Itu semua terjadi di komunitas pedesaan pegunungan di pinggiran Medellín di departemen Antioquia, tempat Kosik telah berkolaborasi dengan ahli saraf Kolombia Francisco Lopera selama beberapa dekade untuk mempelajari keluarga tersebut, yang anggotanya, seperti jarum jam, mulai menunjukkan tanda-tanda penyakit. Demensia Alzheimer di usia pertengahan 40-an. Pengujian genetik mengungkapkan bahwa mereka masing-masing membawa mutasi, yang disebut paisa mutasi, di dalamnya ANJING1 gen. Mutasi yang diberi label E280A ini terkait dengan percepatan perkembangan plak lengket di antara neuron yang mungkin akan berkembang di usia lanjut. Plak-plak ini, selain jalinan protein struktural yang salah lipatan di dalam neuron yang disebut tau, adalah ciri khas penyakit Alzheimer.
Apa yang menjadikan keluarga ini penting, selain kesediaan heroik mereka untuk bekerja sama dengan para peneliti, adalah bahwa mereka adalah keluarga terbesar yang diketahui mengidap penyakit Alzheimer autosomal dominan, artinya hanya diperlukan satu orang tua yang memiliki mutasi untuk menularkannya. Ada kelompok lain yang lebih kecil di dekat kota tetangga dan sejauh Jepang dan Italia, masing-masing dengan mutasi “pribadi” mereka sendiri.
“Anda pada dasarnya bisa menganggap Alzheimer sebagai salah satu dari dua jenis,” kata Kosik. “Ini lebih kompleks dari itu, tapi pertama-tama, ada keluarga yang jelas-jelas memiliki mutasi genetik – jika Anda mengalami mutasi, Anda akan tertular penyakit. Dan masih banyak kasus lainnya, yang kami sebut sporadis.” Mungkin ada risiko yang diturunkan, dan gaya hidup serta penuaan dapat memainkan peran besar dalam kasus-kasus sporadis, namun tidak ada hubungan genetik yang sepenuhnya menembus, jelasnya.
“Jadi pertanyaannya adalah, apakah ada perbedaan yang dapat kita deteksi antara kasus-kasus yang sangat bersifat genetik dan kasus-kasus yang mungkin melibatkan faktor lain?” kata Kosik. “Jika Anda mengubah gen Anda dengan dua cara yang berbeda, satu dengan mutasi sejak pembuahan dan yang lainnya karena risiko kecil dan gaya hidup Anda, apakah keduanya merupakan kumpulan gen yang sama atau merupakan kumpulan gen yang berbeda?”
Ternyata, ada perbedaan. Dengan menggunakan teknologi canggih yang disebut pengurutan nukleus tunggal, yang memungkinkan peneliti melihat gen mana yang diaktifkan pada tingkat sel individu, ilmuwan proyek dan penulis utama Camila Almeida mengurutkan gen sel otak dengan genetik Alzheimer. Hal ini memungkinkan para peneliti untuk membandingkan urutan tersebut dengan kelompok kontrol yang tidak menderita Alzheimer, dan dengan kelompok yang menderita Alzheimer sporadis. Sementara itu, salah satu penulis utama Sarah Eger melakukan penelitian statistik yang memungkinkan para peneliti mengontekstualisasikan data.
Kehancuran yang tidak sempurna
“Ada perbedaan bahwa jika Anda memiliki mutasi yang menyebabkan Alzheimer, Anda memiliki aktivasi istimewa di banyak jenis sel yang berbeda – neuron, astrosit, dan sel lainnya – yang mengaktifkan sistem autophagy yang terlibat dalam pengambilan protein yang buruk, yaitu salah lipatan, hal itu mungkin berkontribusi terhadap penyakit, dan menghancurkannya,” kata Kosik. Hal ini, jelasnya, berarti bahwa tubuh sudah waspada terhadap protein yang rusak ini dan telah memulai sistem penghancuran protein, yang merupakan fungsi perlindungan tubuh yang normal, meskipun respons kompensasi pada akhirnya tidak berhasil.
“Mutasi membuat protein menjadi tidak normal, sehingga sel mengaktifkan gen lain untuk menghancurkan protein mutan tersebut, namun hal ini tidak berhasil,” jelas Kosik. Dalam kasus sporadis, sistem yang sama diaktifkan, namun pada tingkat yang lebih rendah. “Ada hal lain yang mungkin lebih rumit terjadi di sana yang tidak sepenuhnya kita pahami,” katanya.
Temuan ini menyiratkan bahwa karena proses dan pola genetik yang terlibat dalam kasus autosomal dominan agak berbeda dari yang terlibat dalam kasus sporadis, pengobatan dan terapi yang sedang dikembangkan untuk versi genetik Alzheimer mungkin tidak efektif untuk kasus sporadis, dan sebaliknya. . Hal ini penting, karena uji klinis untuk obat Alzheimer yang potensial telah diuji pada populasi seperti keluarga Kolombia. “Menurut saya, kita harus berhati-hati dalam mengekstrapolasi hasil uji klinis dari keluarga di Kolombia karena mekanisme penyakitnya sedikit berbeda,” kata Kosik.
Pelarian yang langka
Lalu ada Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, anggota keluarga dengan mutasi yang sama menantang kemungkinannya dengan hidup hingga usia 70-an tanpa mengidap demensia yang membuat kerabatnya meninggal sebelum mereka mencapai usia 60 tahun. Banyak hal tentang bagaimana wanita luar biasa ini berhasil lolos dari penyakit tersebut meskipun mengidap penyakit tersebut. ANJING1 Mutasi E280A masih menjadi misteri, namun berkat sumbangan otaknya dari keluarganya untuk sains, Kosik dan timnya termasuk di antara beberapa kolaborasi di seluruh dunia yang mengungkap petunjuk bagaimana ia mencapai prestasi tersebut.
Salah satu petunjuk yang muncul ketika para peneliti memeriksa jaringan otaknya: Meskipun Aliria memiliki kelebihan produksi plak pikun yang sama dengan anggota keluarganya yang lain, jalinan protein tau yang salah lipatan yang biasanya menyertai plak di korteks frontotemporal pasien Alzheimer pada dirinya relatif sama. sedikit, menjaga keutuhan hal-hal seperti keterampilan motorik dan fungsi eksekutif.
“Dia memisahkan kedua patologi tersebut, dan dengan adanya plak namun tidak kusut, dia terhindar dari demensia,” kata Kosik. “Ini benar-benar mengarahkan kita pada fakta bahwa kita sebaiknya mempelajari kekusutan; orang bisa menoleransi banyak plak amiloid seperti dia, tapi begitu Anda menjadi kusut, Anda berada dalam masalah besar.”
Penyelidikan lain yang menjanjikan terletak pada mutasi kedua yang sama langkanya yang ditemukan di selnya yang disebut varian Christchurch, yang diambil dari nama kota di Selandia Baru tempat mutasi tersebut pertama kali ditemukan. Ini adalah mutasi pada gen yang menghasilkan lipoprotein, yang disebut APOE (apolipoprotein E), yang menghasilkan protein yang membawa lemak dan kolesterol melalui aliran darah.
“Dia memiliki satu gen yang diaktifkan yang tidak dimiliki orang lain yang mengalami mutasi, atau bahkan pada populasi sporadis,” kata Kosik. Mereka kaget saat melihatnya.
“Gen ini disebut LRP1,” kata Kosik seraya menambahkan bahwa mereka “bingung dan takjub” saat melihatnya karena dalam dunia penyakit Alzheimer, LRP1 kemungkinan besar akan menjadi penjahat, mengkodekan reseptor dengan nama yang sama pada permukaan sel yang berikatan dengan APOE tetapi juga mengambil tau ke dalam sel. Penelitian sebelumnya oleh kelompok Kosik mengungkapkan penindasan itu LRP1 pada model tikus juga mengurangi kemungkinan bahwa tau patologis akan diambil oleh neuron yang kemudian akan mereplikasi protein yang gagal melipat dan melanjutkan proses degenerasi saraf.
“Tetapi yang salah adalah pemikiran kami, dan bukan alam,” kata Kosik. “Karena ternyata begitu LRP1 tidak meningkat di setiap jenis sel.” Faktanya, mereka hanya menemukan peningkatan pada astrosit, sel berbentuk bintang yang memiliki fungsi neuroprotektif. “Kemungkinan besar yang mereka lakukan adalah menghancurkan tau tersebut,” jelas Kosik. “Jadi hipotesis kami sekarang adalah alasan dia dilindungi adalah karena berkat LRP1astrositnya dapat menyerap lebih banyak tau dan menghancurkannya, serta mencegah penyebarannya.”
Lab Kosik kini sedang berupaya membuktikan hipotesis tersebut.
Referensi: “Inti tunggal RNA pengurutan menunjukkan profil penyakit Alzheimer autosomal dominan dan kemungkinan mekanisme perlindungan penyakit” oleh Maria Camila Almeida, Sarah J. Eger, Caroline He, Morgane Audouard, Arina Nikitina, Stella MK Glasauer, Dasol Han, Barbara Mejía-Cupajita, Juliana Acosta-Uribe , Nelson David Villalba-Moreno, Jessica Lisa Littau, Megan Elcheikhali, Erica Keane Rivera, Daniel Carneiro Carrettiero, Carlos Andrés Villegas-Lanau, Diego Sepulveda-Falla, Francisco Lopera dan Kenneth S. Kosik, 27 Februari 2024, saraf.
DOI: 10.1016/j.neuron.2024.02.009
RisalahPos.com Network
Related posts
# PARTNERSHIP
