ARTEMIS, alat pembelajaran mesin baru yang dibuat oleh para peneliti Johns Hopkins, mengidentifikasi rangkaian DNA berulang pada kanker, memungkinkan diagnosis non-invasif dan wawasan tentang genetika kanker. Hal ini menandai kemajuan yang signifikan dalam deteksi dan pemantauan kanker, dengan potensi penerapan dalam deteksi dini dan evaluasi respons pengobatan. Kredit: Carolyn Hruban
Mengidentifikasi dan mengkarakterisasi berulang DNA Urutan, kadang-kadang disebut “DNA sampah” atau “materi gelap” di dalam kromosom, yang mungkin berperan dalam kanker atau penyakit lain, terbukti sulit dilakukan.
Kini, para peneliti di Pusat Kanker Johns Hopkins Kimmel telah mengembangkan pendekatan baru yang menggunakan teknologi tersebut pembelajaran mesin untuk mengidentifikasi elemen-elemen ini dalam jaringan kanker, serta dalam DNA bebas sel (cfDNA) – fragmen yang dilepaskan dari tumor dan mengapung di aliran darah. Metode baru ini dapat memberikan cara non-invasif untuk mendeteksi kanker atau memantau respons terhadap terapi. Pembelajaran mesin adalah jenis kecerdasan buatan yang menggunakan data dan algoritma komputer untuk melakukan tugas-tugas kompleks dan mempercepat penelitian.
Dalam uji laboratorium, metode yang disebut ARTEMIS (Analysis of RepeaT EleMents in diSease) memeriksa lebih dari 1.200 jenis elemen berulang yang mencakup hampir setengah genom manusia, dan mengidentifikasi bahwa sejumlah besar pengulangan yang sebelumnya tidak diketahui terkait dengan kanker telah diubah. dalam pembentukan tumor. Para peneliti juga mampu mengidentifikasi perubahan elemen-elemen ini dalam cfDNA, memberikan cara untuk mendeteksi kanker dan menentukan dari mana kanker itu berasal. Deskripsi karya ini akan diterbitkan pada 13 Maret Kedokteran Terjemahan Sains.
ARTEMIS Mengungkap Peran “Genom Gelap” dalam Kanker
“Ketika Anda berpikir tentang gen kanker yang ada dan rangkaian DNA di sekitarnya, mereka penuh dengan pengulangan ini,” kata Victor E. Velculescu, MD, Ph.D., seorang profesor onkologi dan salah satu direktur Cancer Program Genetika dan Epigenetika di Pusat Kanker Johns Hopkins Kimmel, yang memimpin penelitian bersama Akshaya Annapragada, seorang MD/Ph.D. mahasiswa di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins, dan Robert Scharpf, Ph.D., seorang profesor onkologi di Johns Hopkins.
“Sebelum ARTEMIS, materi gelap genom ini pada dasarnya diabaikan, namun sekarang kita melihat bahwa pengulangan ini tidak terjadi secara acak,” kata Velculescu. “Mereka akhirnya berkumpul di sekitar gen yang diubah pada kanker dengan berbagai cara berbeda, memberikan gambaran pertama bahwa rangkaian ini mungkin merupakan kunci perkembangan tumor.”
Dalam serangkaian uji laboratorium, para peneliti pertama-tama memeriksa distribusi 1,2 miliar kmer (rangkaian pendek DNA) yang mendefinisikan pengulangan unik, dan menemukan bahwa kmer diperkaya dengan gen yang umumnya diubah pada kanker manusia. Misalnya, dari 736 gen yang diketahui mendorong kanker, 487 mengandung rata-rata lima belas kali lipat jumlah rangkaian pengulangan yang lebih tinggi dari yang diharapkan.
Urutan berulang ini juga meningkat secara signifikan pada gen yang terlibat dalam jalur sinyal sel yang biasanya tidak diatur pada kanker. Dengan menggunakan pengurutan generasi berikutnya, teknologi yang memungkinkan para peneliti dengan cepat memeriksa rangkaian seluruh genom, para peneliti juga melihat apakah rangkaian berulang secara langsung diubah pada kanker. Mereka menggunakan ARTEMIS untuk menganalisis lebih dari 1.200 jenis elemen berulang yang berbeda dalam tumor dan jaringan normal dari 525 pasien dengan kanker berbeda yang berpartisipasi dalam Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), dan menemukan median 807 elemen yang berubah di setiap tumor. Hampir dua pertiga dari unsur-unsur ini (820 dari 1.280) sebelumnya tidak pernah diamati mengalami perubahan pada kanker manusia.
Kemudian, mereka menggunakan model pembelajaran mesin untuk menghasilkan skor ARTEMIS untuk setiap sampel guna memberikan ringkasan perubahan elemen berulang di seluruh genom yang dapat memprediksi kanker. Skor ARTEMIS membedakan tumor 525 peserta PCAWG dari jaringan normal dengan kinerja tinggi (AUC=0,96) di semua jenis kanker yang dianalisis, di mana 1 adalah skor sempurna. Peningkatan skor ARTEMIS dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek secara keseluruhan dan bebas perkembangan, apa pun jenis tumornya.
Peningkatan dalam Deteksi dan Pemantauan Kanker
Para peneliti selanjutnya mengevaluasi potensi ARTEMIS dalam deteksi kanker non-invasif. Mereka menerapkan alat tersebut pada sampel darah dari 287 orang dengan dan tanpa kanker paru-paru yang berpartisipasi dalam Studi Skrining Kanker Paru-Paru Denmark (LUCAS). ARTEMIS mengklasifikasikan pasien kanker paru dengan area under curve (AUC) sebesar 0,82. Namun ketika digunakan dengan metode lain yang disebut DELFI (evaluasi DNA fragmen untuk intersepsi awal) – sebuah pengujian yang sebelumnya dikembangkan oleh Velculescu, Scharpf, dan anggota lain dari kelompok mereka yang mendeteksi perubahan dalam ukuran dan distribusi fragmen cfDNA di seluruh genom – kombinasi tersebut model mengklasifikasikan pasien dengan kanker paru-paru dengan AUC 0,91. Kinerja serupa diamati pada kelompok yang terdiri dari 208 orang yang berisiko terkena kanker hati, dimana ARTEMIS mendeteksi individu dengan kanker hati antara lain dengan sirosis atau virus hepatitis dengan AUC 0,87. Jika digabungkan dengan DELFI, AUC meningkat menjadi 0,90.
Terakhir, mereka mengevaluasi apakah tes darah ARTEMIS dapat mengidentifikasi di bagian tubuh mana tumor berasal pada pasien penderita kanker. Ketika dilatih dengan informasi dari peserta PCAWG, alat tersebut dapat mengklasifikasikan sumber jaringan tumor dengan rata-rata 78% ketepatan di antara 12 jenis tumor. Para peneliti kemudian menggabungkan ARTEMIS dan DELFI untuk menilai sampel darah dari sekelompok 226 orang dengan tumor payudara, ovarium, paru-paru, kolorektal, saluran empedu, lambung, atau pankreas. Di sini, model mengklasifikasikan pasien dengan tepat ke dalam berbagai jenis kanker dengan akurasi rata-rata 68%, yang meningkat menjadi 83% ketika model diizinkan untuk menyarankan dua kemungkinan jenis tumor, bukan hanya satu jenis kanker.
“Studi kami menunjukkan bahwa ARTEMIS dapat mengungkap lanskap berulang genom yang mencerminkan perubahan mendasar yang dramatis pada kanker manusia,” kata Annapragada. “Dengan menyoroti apa yang disebut ‘genom gelap’, karya ini menawarkan wawasan unik ke dalam genom kanker dan memberikan bukti konsep untuk kegunaan lanskap berulang di seluruh genom sebagai biomarker berbasis jaringan dan darah untuk deteksi, karakterisasi kanker. , dan pemantauan.”
Langkah selanjutnya adalah mengevaluasi pendekatan ini dalam uji klinis yang lebih besar, kata Velculescu: “Anda dapat membayangkan pendekatan ini dapat digunakan untuk deteksi dini berbagai jenis kanker, tetapi juga dapat digunakan dalam aplikasi lain seperti memantau respons terhadap pengobatan atau mendeteksi kekambuhan. . Ini adalah batas yang benar-benar baru.”
Referensi: “Pemandangan berulang genom pada kanker dan DNA bebas sel” oleh Akshaya V. Annapragada, Noushin Niknafs, James R. White, Daniel C. Bruhm, Christopher Cherry, Jamie E. Medina, Vilmos Adleff, Carolyn Hruban, Dimitrios Mathios, Zachariah H. Foda, Jillian Phallen, Robert B. Scharpf dan Victor E. Velculescu, 13 Maret 2024, Kedokteran Terjemahan Sains.
DOI: 10.1126/scitranslmed.adj9283
Pekerjaan ini didukung sebagian oleh Yayasan Penelitian Medis Dr. Miriam dan Sheldon G. Adelson, Hibah Tim Impian Intersepsi Kanker Paru-Paru Stand Up to Cancer (SU2C) tepat waktu, Hibah Tim Impian Penelitian Kanker Terjemahan Internasional SU2C-Masyarakat Kanker Belanda ( SU2C-AACR-DT1415), Gray Foundation, The Honorable Tina Brozman Foundation, Commonwealth Foundation, Mark Foundation for Cancer Research, Cole Foundation, hibah penelitian dari Delfi Diagnostics dan US Institut Kesehatan Nasional memberikan CA121113, CA006973, CA233259, CA062924, CA271896 dan 1T32GM136577.
Annapragada, Scharpf, dan Velculescu adalah penemu pada permohonan paten yang diajukan oleh The Johns Hopkins University terkait dengan lanskap berulang genom pada kanker dan cfDNA. Annapragada, Bruhm, Adleff, Mathios, Foda, Phallen dan Scharpf merupakan penemu atas permohonan paten yang diajukan oleh The Johns Hopkins University terkait DNA bebas sel untuk deteksi kanker yang telah dilisensikan kepada Delfi Diagnostics. White adalah pendiri dan pemilik Resphera Biosciences LLC dan menjabat sebagai konsultan untuk Personal Genome Diagnostics Inc. dan Delfi Diagnostics Inc. Cherry adalah pendiri dan pemilik CMCC Consulting. Phallen, Adleff dan Scharpf adalah pendiri Delfi Diagnostics, dan Adleff serta Scharpf adalah konsultan untuk organisasi ini.
Velculescu adalah pendiri Delfi Diagnostics, menjabat sebagai dewan direksi dan memiliki saham Delfi Diagnostics, yang tunduk pada batasan tertentu berdasarkan kebijakan universitas. Selain itu, Universitas Johns Hopkins memiliki ekuitas di Delfi Diagnostics. Velculescu mendivestasi ekuitasnya di Personal Genome Diagnostics (PGDx) kepada LabCorp pada Februari 2022. Beliau merupakan penemu atas permohonan paten yang diajukan oleh The Johns Hopkins University terkait analisis genom kanker dan DNA bebas sel untuk deteksi kanker yang telah dilisensikan kepada satu atau lebih banyak entitas, termasuk Delfi Diagnostics, LabCorp, Qiagen, Sysmex, Agios, Genzyme, Esoteix, Ventana, dan ManaT Bio. Berdasarkan ketentuan perjanjian lisensi ini, universitas dan penemu berhak atas biaya dan pembagian royalti. Velculescu juga merupakan penasihat Viron Therapeutics dan Epitope. Pengaturan ini telah ditinjau dan disetujui oleh The Johns Hopkins University sesuai dengan kebijakan konflik kepentingannya.
RisalahPos.com Network
Related posts
# PARTNERSHIP
