Saturday, 09 Nov 2024

Pemicu Genetik Tersembunyi Risiko Penyakit Jantung Terungkap

RisalahPos
8 Feb 2024 22:53
7 minutes reading

Para peneliti telah menciptakan metode baru untuk menghubungkan varian genetik dengan penyakit arteri koroner, menemukan hubungan dengan penyakit pembuluh darah langka, yang mungkin mengarah pada pengobatan baru. Kredit: SciTechDaily.com

Teknik pemetaan gen baru mengungkapkan bagaimana perubahan genetik pada sel-sel yang melapisi pembuluh darah berkontribusi terhadap penyakit arteri koroner, yang berdampak pada strategi diagnostik dan pengobatan.

  • Para peneliti dari Brigham, Broad Institute, dan Stanford Medicine mempelajari bagaimana “menghapus” gen individu yang terkait dengan penyakit arteri koroner (CAD) berdampak pada ekspresi semua gen lain di dalam sel untuk lebih memahami biologi yang mendasari CAD.
  • Penelitian ini berfokus pada sel endotel, yang melapisi pembuluh darah dan semakin diketahui mempengaruhi risiko penyakit jantung koroner.
  • Para peneliti menyoroti peran yang sebelumnya tidak diketahui TLNRD1 gen dan berhipotesis bahwa gen ini mungkin terlibat dalam CAD, penyakit umum, dan malformasi kavernosa serebral, yang jarang terjadi.
  • Risiko genetik yang sama untuk penyakit pembuluh darah umum dan langka merupakan peluang untuk diagnosis dan terapi di masa depan.

Teknik Pemetaan Baru Memajukan Penelitian Penyakit Jantung

Selama 15 tahun terakhir, para peneliti telah mengidentifikasi ratusan wilayah dalam genom manusia yang terkait dengan risiko serangan jantung. Namun, para peneliti kekurangan cara yang efisien untuk mengeksplorasi bagaimana varian genetik ini terhubung secara molekuler penyakit kardiovaskularmembatasi upaya untuk mengembangkan terapi.

Untuk menyederhanakan analisis ratusan varian genetik yang terkait dengan penyakit arteri koroner (CAD), tim peneliti yang dipimpin oleh peneliti dari Brigham and Women’s Hospital, anggota pendiri sistem perawatan kesehatan Mass General Brigham, bekerja sama dengan Broad Institute of DENGAN dan Harvard dan Stanford Medicine, menggabungkan beberapa teknik pengurutan dan eksperimental untuk memetakan hubungan antara varian CAD yang diketahui dan jalur biologis yang terkena dampaknya.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Alam, para peneliti menerapkan teknik ini pada sel endotel, yang melapisi pembuluh darah. Tim menemukan bahwa mekanisme biologis utama yang terlibat dalam penyakit pembuluh darah langka dapat mempengaruhi risiko penyakit jantung koroner.

“Mempelajari bagaimana ratusan wilayah genom, secara individu atau kelompok, mempengaruhi risiko serangan jantung bisa menjadi proses yang melelahkan,” kata penulis Rajat Gupta, MD, dari Divisi Genetika dan Kedokteran Kardiovaskular di Brigham and Women’s Hospital.

“Kami memutuskan bahwa kami perlu memiliki peta yang lebih baik yang menunjukkan bagaimana varian genetik memengaruhi ekspresi gen dan bagaimana gen memengaruhi fungsi biologis. Jika kita dapat menggabungkan kedua jenis peta tersebut, kita dapat membuat hubungan yang lebih besar antara varian dan fungsi biologis.”

Pendekatan V2G2P yang inovatif dalam Penelitian Genomik

Teknik pemetaan yang dikembangkan peneliti disebut pendekatan Variant-to-Gene-to-Program (V2G2P). Pertama, bekerja sama dengan para peneliti di Stanford Medicine, para peneliti mencocokkan lokus CAD yang sebelumnya diidentifikasi melalui studi asosiasi genom dengan gen yang dipengaruhi oleh varian genetik ini. Kemudian, mereka menggunakan CRISPRi-Perturb-seq, sebuah teknologi yang dikembangkan di Broad Institute of MIT dan Harvard, untuk “menghapus” ribuan gen terkait CAD, satu per satu, dan untuk memeriksa bagaimana setiap penghapusan berdampak pada ekspresi semua gen. gen lain dalam sel itu.

Secara total, para peneliti mengurutkan 215.000 sel endotel untuk menentukan bagaimana 2.300 “penghapusan” mempengaruhi ekspresi 20.000 gen lain di setiap sel. Dengan diterapkan pembelajaran mesin algoritma, mereka mampu mengidentifikasi mekanisme biologis yang secara konsisten tampaknya terkait dengan varian terkait CAD.

Secara khusus, para peneliti menemukan bahwa 43 dari 306 varian terkait CAD dalam sel endotel terkait dengan gen dalam jalur sinyal Cerebral Cavernous Malformations (CCM). CCM adalah penyakit pembuluh darah langka dan merusak yang berdampak pada otak, namun para peneliti berhipotesis bahwa mutasi yang lebih kecil dan halus pada gen yang terlibat dalam CCM dapat berkontribusi terhadap risiko penyakit jantung koroner dengan mempengaruhi peradangan pembuluh darah, trombosis, dan integritas struktural endotelium. Selain itu, para peneliti menyoroti peran gen TLNRD1 yang sebelumnya tidak diketahui dalam mengatur jalur CCM bersama dengan regulator CCM lain yang diketahui dan berhipotesis bahwa TLNRD1 mungkin terlibat dalam CAD, penyakit umum, dan CCM, penyakit langka.

Implikasi untuk Pengobatan CAD dan CCM

Ke depannya, para peneliti berharap dapat mempelajari pasien dengan varian terkait CAD endotel serta pasien CCM untuk menentukan apakah ada peluang berbeda untuk mengobati populasi ini. Untuk yang terakhir, para peneliti tertarik untuk menentukan apakah penyelidikan lebih lanjut terhadap TLNRD1 dapat menghasilkan bentuk pengujian genetik dan stratifikasi risiko yang lebih baik.

Penelitian ini berfokus pada sel endotel, yang melapisi pembuluh darah dan semakin diketahui mempengaruhi risiko penyakit jantung koroner. Penelitian ini meneliti mekanisme endotel yang tidak terkait dengan metabolisme lipid (pendorong risiko PJK yang diketahui dengan terapi efektif, seperti statin) dengan harapan dapat mengungkap mekanisme lain yang mendorong risiko PJK yang terapinya mungkin masih dikembangkan.

“Sekarang setelah kita mengetahui lebih banyak tentang kumpulan varian sel endotel ini, kita dapat kembali ke pasien yang mengidapnya untuk melihat apakah mereka memiliki gambaran klinis yang berbeda atau memberikan respons yang berbeda terhadap terapi yang sudah kita gunakan,” kata Gupta. “Kami juga fokus pada implikasi penelitian ini terhadap pasien CCM. Suatu kebetulan bahwa dari pemeriksaan genetik yang dirancang untuk melihat penyakit koroner, kami mengimplikasikan gen baru untuk penyakit pembuluh darah langka, CCM. Mungkin sekarang kita dapat menjelaskan dengan lebih baik faktor-faktor risiko dan jalur yang mendorongnya.”

Memperluas Cakrawala Penelitian Melampaui CAD

Selain CAD dan CCM, para peneliti menekankan bahwa pendekatan V2G2P dapat digunakan untuk mengeksplorasi mekanisme biologis yang mendorong penyakit apa pun dimana jenis sel yang relevan dengan penyakit tersebut dapat dimodifikasi secara genetik di laboratorium.

“Sungguh luar biasa bahwa pendekatan yang tidak memihak dan sistematis ini – di mana kami menghapus semua kandidat gen CAD dalam satu percobaan – mengarahkan kita langsung ke gen dan jalur baru yang luput dari perhatian. Pendekatan ini akan menjadi strategi yang ampuh untuk mempelajari banyak penyakit lain di mana faktor risiko genetik masih harus ditemukan,” kata rekan penulis Jesse Engreitz, PhD, asisten profesor genetika di Stanford Medicine.

Referensi: “Konvergensi gen penyakit arteri koroner ke dalam program sel endotel” oleh Gavin R. Schnitzler, Helen Kang, Shi Fang, Ramcharan S. Angom, Vivian S. Lee-Kim, X. Rosa Ma, Ronghao Zhou, Tony Zeng, Katherine Guo, Martin S. Taylor, Shamsudheen K. Vellarikkal, Aurelie E. Barry, Oscar Sias-Garcia, Alex Bloemendal, Glen Munson, Philine Guckelberger, Tung H. Nguyen, Drew T. Bergman, Stephen Hinshaw, Nathan Cheng, Brian Cleary, Krishna Aragam, Eric S. Lander, Hilary K. Finucane, Debabrata Mukhopadhyay, Rajat M. Gupta dan Jesse M. Engreitz, 7 Februari 2024, Alam.
DOI: 10.1038/s41586-024-07022-x

Penulisan: Gavin R. Schnitzler (BWH; Broad Institute) dan Helen Kang (Stanford Medicine) adalah penulis pertama penelitian ini. Gupta dan Jesse M. Engreitz (Stanford Medicine; Broad Institute) adalah rekan penulis senior. Rekan penulis termasuk Shi Fang, Ramcharan S. Angom, Vivian S. Lee-Kim, X. Rosa Ma, Ronghao Zhou, Tony Zeng, Katherine Guo, Martin S. Taylor, Shamsudheen K. Vellarikkal, Aurelie E. Barry, Oscar Sias -Garcia, Alex Bloemendal, Glen Munson, Philine Guckelberger, Tung H. Nguyen, Drew T. Bergman, Stephen Hinshaw, Nathan Cheng, Brian Cleary, Krishna Aragam, Eric S. Lander, Hilary K. Finucane, dan Debabrata Mukhopadhyay.

Pengungkapan: Engreitz adalah pemegang saham Illumina dan 10X Genomics, telah menerima materi dari 10X Genomics yang tidak terkait dengan pekerjaan ini, merupakan pemegang saham dan konsultan untuk Martingale Labs, dan telah menerima honor pembicara tamu dari GSK. Taylor memegang ekuitas dan telah menerima biaya konsultasi dari ROME Therapeutics, yang tidak terkait dengan pekerjaan ini. Schnitzler, Gupta, Engreitz, Kang, dan Ma adalah penemu paten sementara terkait dengan karya ini.

Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh Variant-to-Function Initiative di Broad Institute, National Heart, Lung, and Blood Institute (R01HL159176, R01HL164811, U01HL166060), National Human Genome Research Institute (UM1HG011972, R35HG011324), Gordon dan Betty Moore Foundation, Inisiatif Sains dan Teknik Dasar di Rumah Sakit Anak Lucile Packard di Universitas Stanford, Institut Kesehatan Nasional (K99HG009917, R00HG009917, DP2HL152423, HL70567, K08DK129824), Yayasan Novo Nordisk (NNF21SA0072102); Perkumpulan Rekan Harvard; Penghargaan Inovasi Khoury dan Penghargaan Cendekiawan Braunwald; Broad Institute, Hibah Dana Ketua Penelitian Kanker Departemen Kesehatan Florida (3J-02 dan (MST).



RisalahPos.com Network