COVID-19 yang parah menyebabkan trombosis kapiler paru dini, yang menyebabkan gangguan pernapasan, dan penelitian menekankan pengobatan anti-koagulasi segera untuk mengurangi komplikasi.
Pembentukan bekuan darah (trombosis) di pembuluh darah kecil paru-paru merupakan akibat awal yang parah COVID 19sering kali terjadi sebelum kesulitan bernapas yang disebabkan oleh kerusakan luas pada kantung udara, menurut sebuah penelitian di Brasil yang dilaporkan dalam sebuah artikel yang diterbitkan di Jurnal Fisiologi Terapan. Pemeriksaan post-mortem terhadap sembilan orang yang meninggal karena COVID-19 yang parah menunjukkan pola perubahan yang berbeda pada struktur pembuluh darah paru-paru dan trombosis.
Untuk pertama kalinya, artikel ini menjelaskan aspek sub-seluler dari kerusakan endotel dan fenomena trombotik terkait yang disebabkan oleh infeksi. Laporan ini mencatat dampak peradangan akut pada sirkulasi mikrovaskuler paru-paru sebagai faktor kunci dalam kasus COVID-19 yang parah, sehingga berkontribusi pada pemahaman yang lebih mendalam tentang patofisiologi penyakit ini dan pengembangan strategi terapi baru.
“Studi ini memberikan bukti akhir dari apa yang telah kami tunjukkan sejak awal pandemi – bahwa COVID-19 yang parah adalah penyakit trombotik. Itu virus SARS-CoV-2 mempunyai tropisme untuk (tertarik pada) endotelium, lapisan sel yang melapisi pembuluh darah. Ketika menyerang sel endotel, pertama-tama ia mempengaruhi sirkulasi mikrovaskuler. Masalahnya dimulai di kapiler paru-paru (pembuluh darah kecil yang mengelilingi alveoli), diikuti oleh pembekuan di pembuluh darah yang lebih besar yang dapat mencapai organ lain,” kata ahli paru Elnara Negri, penulis pertama artikel tersebut dan seorang profesor di Fakultas Kedokteran Universitas São Paulo (FM-USP). Dia adalah salah satu peneliti pertama di dunia yang mencapai kesimpulan bahwa COVID-19 yang parah adalah penyakit trombotik.
Para peneliti di USP menganalisis jaringan paru-paru dari sembilan pasien yang meninggal karena COVID-19. Kredit: Elia Caldini
Dalam penelitian yang didukung oleh FAPESP, para peneliti menggunakan transmisi dan pemindaian mikroskop elektron untuk mengamati efek virus pada sel endotel paru-paru dari pasien COVID-19 parah yang meninggal di Rumah Sakit das Clínicas, kompleks rumah sakit yang dioperasikan oleh FM-USP. .
Kesembilan sampel yang diperoleh melalui otopsi invasif minimal menunjukkan prevalensi mikroangiopati trombotik yang tinggi – pembekuan darah mikroskopis di arteri kecil dan kapiler yang dapat menyebabkan kerusakan organ dan cedera jaringan iskemik. Sampel berasal dari pasien yang dirawat di rumah sakit antara bulan Maret dan Mei 2020, memerlukan intubasi dan perawatan intensif, serta meninggal karena hipoksemia refrakter dan gagal napas akut.
Perlu dicatat bahwa tidak ada pasien yang termasuk dalam penelitian ini yang diobati dengan antikoagulan, karena hal ini bukan bagian dari protokol pengobatan COVID-19 pada saat itu. Vaksin COVID-19 juga tidak tersedia pada periode tersebut.
Negri menjelaskan, endotelium itu sendiri dilapisi oleh lapisan glikoprotein mirip gel yang disebut glikokaliks, yang bertindak sebagai penghalang untuk mengatur akses makromolekul dan sel darah ke permukaan endotel. Penghalang ini mencegah pembekuan di pembuluh darah dengan menghambat interaksi trombosit dengan endotel.
“Studi sebelumnya yang dilakukan oleh Helena Nader di UNIFESP (Universitas Federal São Paulo) menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 menyerang sel terutama dengan mengikat reseptor ACE-2 (protein pada permukaan berbagai jenis sel, termasuk sel epitel dan endotel pada sistem pernapasan) tetapi sebelumnya berikatan dengan heparan sulfat (sebuah polisakarida), komponen utama glikokaliks dalam sel endotel. Ketika menyerang endotelium, hal ini memicu pelepasan dan penghancuran glikokaliks, mengakibatkan paparan jaringan dan pembekuan intravaskular. Prosesnya dimulai dari mikrosirkulasi,” jelas Negri.
Karena virus ini awalnya bekerja pada mikrosirkulasi paru, pemeriksaan kontras yang dilakukan selama pandemi untuk menyelidiki adanya gumpalan darah di pembuluh darah yang lebih besar pada pasien COVID-19 yang parah gagal mendeteksi masalah tersebut pada tahap awal, tambahnya. Namun, disfungsi endotel merupakan fenomena utama pada COVID-19 karena berhubungan langsung dengan aktivasi respons inflamasi yang merupakan ciri khas penyakit ini.
“Invasi virus secara besar-besaran dan penghancuran endotel menghancurkan penghalang endotel dan mengganggu perekrutan sel kekebalan yang bersirkulasi, mengaktifkan jalur yang terkait dengan trombogenesis dan peradangan,” katanya.
Dalam studi tersebut, para peneliti menemukan bahwa cedera endotel cenderung mendahului dua proses umum dalam kasus gangguan pernapasan: kebocoran membran alveolar-kapiler yang signifikan, dan akumulasi fibrin intra-alveolar (terkait dengan pembekuan darah dan penyembuhan luka).
Sebuah studi oleh kelompok yang sama di FM-USP, dipimpin oleh Thais Mauad dan mencakup transkriptomik (analisis semua RNA transkrip, coding, dan non-coding), menunjukkan bahwa beberapa jalur yang berhubungan dengan pembekuan darah dan aktivasi trombosit telah diaktifkan sebelum terjadinya peradangan pada paru pasien dengan kerusakan alveolar.
Analisis tersebut juga menegaskan bahwa pembekuan tersebut tidak seperti proses biasa yang dipicu oleh aktivasi faktor koagulasi. “Pada COVID-19, pembekuan disebabkan oleh cedera endotel dan diperburuk oleh NETosis (mekanisme kekebalan yang melibatkan kematian sel terprogram melalui pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil atau NET), sel darah merah dismorfik dan aktivasi trombosit yang semuanya membuat darah menjadi lebih kental dan menyebabkan banyak komplikasi,” kata Negri.
Ketika darah kental dan sangat trombogenik, tambahnya, pasien harus tetap terhidrasi, sedangkan kerusakan alveolar difus pada sindrom gangguan pernapasan akut karena penyebab lain memerlukan pengurangan hidrasi. “Selain itu, penentuan waktu dan kontrol ketat terhadap anti-koagulasi juga merupakan hal mendasar,” tegasnya.
Studi lain yang dilakukan oleh kelompok peneliti yang sama, termasuk Marisa Dolhnikoff dan Elia Caldini, menunjukkan kerusakan paru-paru pada pasien COVID-19 yang parah berhubungan dengan tingkat NETosis: semakin tinggi tingkat NET di jaringan paru-paru yang diperoleh melalui otopsi, semakin besar pula kerusakan paru-paru. rusak.
Negri mengatakan dia mulai curiga ada hubungan antara COVID-19 dan trombosis di awal pandemi ketika dia melihat sebuah fenomena yang mengingatkan pengalamannya sekitar 30 tahun yang lalu dengan pasien yang mengalami pembekuan mikrovaskuler setelah operasi jantung terbuka dengan sirkulasi ekstrakorporeal dan oksigenator gelembung. , tidak lagi digunakan karena menyebabkan kerusakan endotel.
“Teknik ini banyak digunakan 30 tahun lalu, namun menyebabkan cedera paru-paru yang sangat mirip dengan yang terlihat pada COVID-19. Jadi saya sudah melihatnya. Selain cedera paru, kesamaan lainnya adalah terjadinya fenomena trombotik perifer, seperti jari kaki merah misalnya,” ujarnya.
“Seiring dengan timbulnya COVID-19 yang parah, penurunan kadar oksigen dalam darah disebabkan oleh trombosis kapiler paru. Awalnya, tidak ada penumpukan cairan di paru-paru, yang tidak ‘jenuh’ dan tidak kehilangan kepatuhan atau elastisitasnya. Ini berarti paru-paru pada pasien COVID-19 tahap awal yang parah tidak terlihat seperti spons yang penuh cairan, seperti pada sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) pasien. Sebaliknya, kegagalan pernapasan yang terkait dengan COVID-19 yang parah menyebabkan dehidrasi pada paru-paru. Alveoli terisi udara tetapi oksigen tidak dapat masuk ke aliran darah karena pembekuan kapiler. Hal ini mengarah pada apa yang kami sebut ‘happy hypoxia’, yaitu pasien tidak mengalami sesak napas dan tidak menyadari bahwa saturasi oksigennya sangat rendah.”
Saat mengamati intubasi pasien COVID-19 yang parah, Negri menyadari bahwa pengobatan terhadap kasus-kasus tersebut harus benar-benar berbeda dari apa yang dilakukan pada awal pandemi. “Rahasia pengobatan pasien COVID-19 yang parah adalah menjaga mereka tetap terhidrasi dan menggunakan antikoagulan dengan dosis yang tepat, artinya dosis yang dibutuhkan di lingkungan rumah sakit pada awal desaturasi oksigen, yaitu rendahnya kadar oksigen dalam darah,” dia dikatakan. “Setelah itu, dosis terapi antikoagulan harus dihitung setiap hari berdasarkan pemeriksaan darah, selalu di lingkungan rumah sakit untuk menghindari risiko perdarahan. Profilaksis diperlukan rata-rata empat hingga enam minggu setelah keluar dari rumah sakit karena itulah waktu yang dibutuhkan endotelium untuk beregenerasi.”
Protokol hidrasi dan anti-koagulasi ini diperlukan karena, berbeda dengan jenis ARDS lainnya di mana oksigen di paru-paru dicegah memasuki aliran darah terutama karena peradangan alveolar, kerusakan endotel kapiler paru merupakan hambatan utama pada tahap awal COVID-19 yang parah. dia menjelaskan.
“Tidak ada yang mengetahui perbedaan antara COVID-19 dan jenis ARDS lainnya pada awal pandemi. Inilah sebabnya mengapa begitu banyak pasien Italia meninggal di ICU (unit perawatan intensif), Misalnya. Protokol pengobatan yang digunakan saat itu berbeda,” kenangnya.
Pada tahun 2020, sebelum penelitian tersebut dilaporkan di Jurnal Fisiologi Terapan, Negri dan kelompoknya telah mengamati bahwa penggunaan heparin antikoagulan meningkatkan saturasi oksigen pada pasien kritis. Pada tahun 2021, bekerja sama dengan rekan-rekan di beberapa negara, mereka melakukan uji klinis acak yang berhasil menunjukkan bahwa pengobatan dengan heparin mengurangi angka kematian akibat COVID-19 yang parah. Temuan ini dipublikasikan di Jurnal Medis Inggris.
“Studi tersebut membantu membawa perubahan global dalam pedoman pengobatan COVID-19 dengan menunjukkan bahwa risiko kematian akibat COVID-19 turun 78% ketika anti-koagulasi dimulai pada pasien yang membutuhkan suplementasi oksigen tetapi belum berada dalam perawatan intensif,” kata Negri. .
Disfungsi endotel harus segera diatasi pada kasus COVID-19 yang parah, dengan menggunakan antikoagulan, jelasnya. “Pembekuan darah harus dihentikan sesegera mungkin untuk mencegah berkembangnya gangguan pernapasan akut dan konsekuensi lain dari penyakit ini, seperti masalah yang sekarang dikenal sebagai long COVID,” katanya.
Sebuah artikel baru-baru ini diterbitkan di Pengobatan Alam oleh para peneliti yang berafiliasi dengan institusi di Inggris memperkuat sifat trombotik penyakit ini, dengan melaporkan sebuah penelitian yang menunjukkan bahwa satu-satunya penanda prognostik jangka panjang COVID yang diidentifikasi adalah fibrinogen dan D-dimer, protein yang terkait dengan koagulasi.
“Studi ini menunjukkan bahwa COVID yang berkepanjangan disebabkan oleh trombosis yang tidak diobati secara memadai. Masalah mikrosirkulasi tersebut dapat menetap di beberapa organ, antara lain otak, jantung, dan otot, seolah-olah pasien mengalami serangan jantung ringan,” kata Negri.
Referensi: “Karakterisasi ultrastruktur kerusakan mikrovaskuler alveolar pada gagal napas COVID-19 yang parah” oleh Elnara Marcia Negri, Marlene Benchimol, Thais Mauad, Amaro Nunes Duarte-Neto, Maiara Gottardi, Luiz Fernando Ferraz da Silva, Paulo Hilario Nascimento Saldiva, Marisa Dolhnikoff , Wanderley de Souza dan Elia Garcia Caldini, 1 Oktober 2023, Jurnal Fisiologi Terapan.
DOI: 10.1152/japplphysiol.00424.2023
“Profil biomarker darah akut memprediksi defisit kognitif 6 dan 12 bulan setelah rawat inap akibat COVID-19” oleh Maxime Taquet, Zuzanna Skorniewska, Adam Hampshire, James D. Chalmers, Ling-Pei Ho, Alex Horsley, Michael Marks, Krisnah Poinasamy, Betty Raman, Olivia C. Leavy, Matthew Richardson, Omer Elneima, Hamish JC McAuley, Aarti Shikotra, Amisha Singapuri, Marco Sereno, Ruth M. Saunders, Victoria C. Harris, Linzy Houchen-Wolloff, Neil J. Greening, Parisa Mansoori, Ewen M. Harrison, Annemarie B. Docherty, Nazir I. Lone, Jennifer Quint, Naveed Sattar, Christopher E. Brightling, Louise V. Wain, Rachael E. Evans, John R. Geddes, Paul J. Harrison dan Kelompok Kolaborasi Studi PHOSP-COVID, 31 Agustus 2023, Pengobatan Alam.
DOI: 10.1038/s41591-023-02525-y
Studi ini didanai oleh São Paulo Research Foundation.
RisalahPos.com Network